Η απόφαση των Κατοχικών δυνάμεων να προχωρήσουν στο ολοκαύτωμα του Μεσόβουνου τον Δεκέμβριο του 1941, εντάσσεται στην πρακτική εφαρμογής συλλογικών αντιποίνων που οι γερμανικές δυνάμεις υιοθέτησαν ήδη κατά τη διάρκεια του φθινοπώρου του 1941. Στόχος της εγκληματικής αυτής πρακτικής ήταν η διάλυση των αντιστατικών ομάδων που είχαν αρχίσει να πραγματοποιούν σοβαρές επιχειρήσεις δολιοφθορών στην Κεντρική Μακεδονία. Ωστόσο, στην περίπτωση του Μεσόβουνου, τα αίτια του ολοκαυτώματος δεν μπορούν να αναζητηθούν αποκλειστικά στη δράση των ανταρτών κατά των γερμανικών δυνάμεων. Σημαντικό ρόλο έπαιξαν τα σφάλματα και οι αντιπαλότητες που εκδηλώθηκαν ανάμεσα στους εκπροσώπους της ελληνικής διοίκησης στην περιοχή και στα τοπικά στελέχη του Κ.Κ.Ε.

Αρχή των αντιπαραθέσεων στάθηκε η θέση του προέδρου της κοινότητας. Ο τότε εκλεγμένος πρόεδρος, Ιωάννης Μαυρενάς, καθώς και μέλη του κοινοτικού συμβουλίου θεωρήθηκαν κομμουνιστικού φρονήματος και, με διαταγή του Νομάρχη Κοζάνης, Κωνσταντίνου Γεωργαντά (Μάιος 1941 – Μάρτιος 1942), αντικαταστάθηκαν από τριμελή διοικούσα επιτροπή, αποτελούμενη από τον Παύλο Κωνσταντινίδη, ως πρόεδρο και τους Λεωνίδα Αϊβατζίδη και Ευστάθιο Παπαδόπουλο ως μέλη.

Η ανάμιξη του Νομάρχη Κοζάνης, Κωνσταντίνου Γεωργαντά, στις υποθέσεις του Μεσόβουνου προκάλεσε αντιδράσεις από μερίδα κατοίκων, μεταξύ των οποίων και ο καθαιρεμένος πρόεδρος Ιωάννης Μαυρενάς. Οι πιέσεις που άσκησε ο Μαυρενάς προς τον διορισμένο πρόεδρο Παύλο Κωνσταντινίδη για παραίτησή του, καθώς και η άρνηση παράδοσης του Γραφείου της Κοινότητας έγιναν αφορμή για νέα ανάμιξη του Γεωργαντά στις υποθέσεις του Μεσόβουνου. Συγκεκριμένα, ο Νομάρχης απευθύνθηκε στις Κατοχικές Αρχές, ζητώντας τη διαμεσολάβησή τους για την εφαρμογή της απόφασης διορισμού του Κωνσταντινίδη. Ως αποτέλεσμα, στις 10 Οκτωβρίου 1941, απόσπασμα της ελληνικής χωροφυλακής, συνοδευόμενο από δύο Γερμανούς υπαξιωματικούς, εμφανίστηκε στο χωριό. Η επιχείρηση απέτυχε να εντοπίσει 11 μέλη της εθνικοαπελευθερωτικής οργάνωσης «Ελευθερία», που σύμφωνα με πληροφορίες διέμεναν στο χωριό. Ωστόσο, οδήγησε στη σύλληψη του Μαυρενά και της συζύγου του Νεόφυτου Ανθόπουλου, ενός τοπικού μέλους της κομματικής οργάνωσης του Κ.Κ.Ε.

Το τεταμένο κλίμα που επικρατούσε στο χωριό από την παρουσία της χωροφυλακής και των γερμανικών δυνάμεων, κλιμακώθηκε το απόγευμα της ίδιας ημέρας, όταν ο Κωνσταντίνος Ιγνατιάδης, κάτοικος του χωριού και στέλεχος της οργάνωσης «Ελευθερία», δολοφόνησε τον διορισμένο πρόεδρο, Παύλο Κωνσταντινίδη. Δύο ημέρες αργότερα, στελέχη της οργάνωσης, σε συνεργασία με τοπικά στελέχη των Κομνηνών και των Πύργων, πραγματοποίησαν έφοδο στο Μεσόβουνο και αιχμαλώτισαν απόσπασμα της χωροφυλακής Πύργων, το οποίο είχε σταλεί στο χωριό για να διεξάγει ανακρίσεις σχετικά με τη δολοφονία του Κωνσταντινίδη.

Η διαμάχη, που είχε αρχίσει να εξελίσσεται σε ένοπλο αγώνα, κλιμακώθηκε με την ενημέρωση των Γερμανικών Αρχών από τον Νομάρχη Κοζάνης, τον Εισαγγελέα, τον Ανώτατο και τον Διοικητή Χωροφυλακής Κοζάνης και με τη γραπτή διαταγή προς τους κατοίκους του Μεσόβουνου, που εξέδωσε ο Νομάρχης στις 15 Οκτωβρίου 1941, προειδοποιώντας για αντίποινα σε περίπτωση μη συμμόρφωσης με τις οδηγίες του. Ταυτόχρονα, οι αρχές, μέσω του προέδρου της Κοινότητας Κομνηνών, ξεκίνησαν διαπραγματεύσεις με τους αντάρτες για την παράδοση των όπλων και την απελευθέρωση των αιχμαλώτων. Από τις συζητήσεις προέκυψε η απελευθέρωση της συζύγου του Ανθόπουλου, τεσσάρων χωροφυλάκων και ενός αγροφύλακα. Παρ’ όλα αυτά, οι αντάρτες αρνήθηκαν να παραδώσουν τα όπλα και διατήρησαν τον Σταθμάρχη Πύργων, Υπενωματάρχη Ζαφειράκη, ως αιχμάλωτο, ανταποδίδοντας την άρνηση των αρχών να απελευθερώσουν τον Ιωάννη Μαυρενά.

Το πρωί της 16ης Οκτωβρίου, περίπου 100 άνδρες του Γερμανικού 220ου Συντάγματος Πυροβολικού, συνοδευόμενοι από απόσπασμα της ελληνικής χωροφυλακής, κύκλωσαν το Μεσόβουνο. Οι περισσότεροι αντάρτες, καθώς και ο ανδρικός πληθυσμός του χωριού, είχαν ήδη προλάβει να αποχωρήσουν από το χωριό πριν την άφιξη των στρατευμάτων. Οι Γερμανοί, αφού ερεύνησαν για την ύπαρξη πολεμικού υλικού, εκτέλεσαν τον Θεόδωρο Ακριτίδη, κάτοικο του χωριού και σύνδεσμο μεταξύ των αντάρτικων δυνάμεων Μεσόβουνου-Πύργων. Στη συνέχεια, αποχώρησαν αφήνοντας πίσω δυνάμεις ασφαλείας, περίπου 50 ανδρών, με στόχο τον εκφοβισμό των κατοίκων και την αποτροπή της ανασυγκρότησης των αντάρτικων ομάδων. Κατά τη διάρκεια της επιχείρησης, αφέθηκε ελεύθερος και ο Υπενωματάρχης Ζαφειράκης.

Τις επόμενες ημέρες, οι κάτοικοι επέστρεψαν στο Μεσόβουνο θεωρώντας πως ο κίνδυνος γερμανικών αντιποίνων είχε παρέλθει. Παρ’ όλα αυτά, οι γερμανικές αρχές, λαμβάνοντας πιθανώς εσφαλμένες πληροφορίες κατά τη διάρκεια όλου αυτού του διαστήματος, έκριναν απαραίτητη την καταστροφή του χωριού. Την 22α Οκτωβρίου οι γερμανικές αρχές ενημέρωσαν τον Νομάρχη για τις προθέσεις τους και ζήτησαν τη βοήθεια πενήντα ανδρών της χωροφυλακής. Το πρωί της 23^ης Οκτωβρίου, πολυάριθμες στρατιωτικές δυνάμεις, αποτελούμενες από περίπου 40 φορτηγά και περισσότερους από 800 άνδρες, κινήθηκαν προς το Μεσόβουνο, περικυκλώνοντάς το. Γύρω στις 10:00, τμήμα του στρατού, αφού συγκέντρωσε όλους τους κατοίκους του χωριού, ξεκίνησε την πυρπόληση των οικιών. Παράλληλα, οι γερμανικές δυνάμεις διαχώρισαν τον ανδρικό πληθυσμό ηλικίας 16 έως 60 ετών από τις υπόλοιπες πληθυσμιακές ομάδες και τον οδήγησαν στο βόρειο τμήμα του χωριού. Οι υπόλοιποι, γυναίκες, παιδιά, γέροι, κατόπιν γερμανικής διαταγής, χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες και μεταφέρθηκαν σε χωριά της Κοζάνης, της Βέροιας και της Φλώρινας, αντίστοιχα. Γύρω στις 11:00, στο βόρειο άκρο του χωριού οι άνδρες του Μεσόβουνου εκτελέστηκαν με πυρά αυτόματων όπλων.

Το ολοκαύτωμα του Μεσόβουνου συγκαταλέγεται στις πιο μελανές και τραγικές στιγμές της σύγχρονης ελληνικής ιστορίας. Ο αριθμός των θυμάτων, σύμφωνα με τα στοιχεία της γερμανικής διοίκησης, ανέρχονταν σε 142, ενώ άλλες πηγές κάνουν αναφορά σε 136 ή σε 165 άτομα. Η καταστροφή που υπέστη το Μεσόβουνο ήταν σχεδόν ολοκληρωτική, καθώς εκτός από τις ανθρώπινες απώλειες οι Γερμανικές δυνάμεις πυρπόλησαν το μεγαλύτερο μέρος των οικημάτων, καταστρέφοντας 195 από τις 200 οικίες του χωριού.