Στις 05:15 της 6ης Απριλίου 1941, ο γερμανικός στρατός εισέβαλε απροειδοποίητα στη Νότια Γιουγκοσλαβία και την Ελλάδα, στο πλαίσιο της «Επιχείρησης Μαρίτα». Αντίθετα με τη συνήθη διαδικασία αποστολής τελεσιγράφου και επίθεσης μετά τη λήξη του, η επίθεση ξεκίνησε άμεσα. Ο κύριος όγκος των Γερμανικών δυνάμεων εστίασε στο Οχυρό Ιστίμπεη και στο Ρούπελ, ενώ μικρότερες επιθέσεις διεξήχθησαν στο υψίπεδο Νευροκοπίου και στην Ανατολική Μακεδονία. Η προέλαση των Γερμανών ήταν ταχύτατη και μέχρι τις 9 του μήνα, παρά την ηρωική αντίσταση των Ελλήνων στα οχυρά της Γραμμής Μεταξά, κατάφεραν να προσπελάσουν την Ελληνική άμυνα και να εισέλθουν στη Θεσσαλονίκη. Παράλληλα, το βράδυ της 8ης Απριλίου, το Τμήμα Στρατιάς Ανατολικής Μακεδονίας είχε ήδη αποστείλει επιστολή στις γερμανικές δυνάμεις προτείνοντας συνθηκολόγηση.

Αντιμετωπίζοντας τις γρήγορες εξελίξεις του πολέμου, στις 8 Απριλίου, οι δυνάμεις του Συγκροτήματος «W» −ένας συνασπισμός ελληνικών, βρετανικών και αυστραλιανών στρατευμάτων− υποχώρησαν από τις θέσεις που είχαν καταλάβει στα εδάφη της νότιας Αλβανίας και επέστρεψαν στη Δυτική Μακεδονία. Στα εδάφη της Δυτικής Μακεδονίας, το Συγκρότημα «W» πήρε θέσεις άμυνας από τα στενά Κλειδίου μέχρι την περιοχή του Νυμφαίου, προετοιμαζόμενο να αντιμετωπίσει τις ισχυρές γερμανικές δυνάμεις που αναμενόταν να προελάσουν προς την περιοχή τις επόμενες μέρες.

Στις 10 Απριλίου, γερμανικές δυνάμεις ξεκίνησαν να προωθούνται στα Στενά Κλειδίου. Βρετανικές και αυστραλιανές μονάδες του Συγκροτήματος «W» επιχείρησαν να τις απωθήσουν. Παρά τη σθεναρή αντίσταση των Συμμάχων, οι γερμανικές δυνάμεις στις 12 Απριλίου κατέλαβαν την περιοχή των Στενών Κλειδίου μετά από τρεις ημέρες συνεχούς πολεμικής δράσης. Η πτώση των Στενών άνοιξε τον δρόμο για την περαιτέρω προέλαση των γερμανικών στρατευμάτων στα εδάφη της Δυτικής Μακεδονίας και σε δεύτερο χρόνο προς την κεντρική και τη νότια Ελλάδα.

Μετά την κατάληψη των Στενών Κλειδίου από τους Γερμανούς, οι Συμμαχικές δυνάμεις συμπτύχθηκαν σε διαγώνια γραμμή νότια του Αμυνταίου και του Σωτήρα. Στις 13 Απριλίου, οι Γερμανοί επιτέθηκαν με ισχυρές δυνάμεις στις θέσεις αυτές, αναγκάζοντας τις Συμμαχικές δυνάμεις να υποχωρήσουν προς την Πτολεμαΐδα. Το μεσημέρι, οι Γερμανοί, αφού κατέλαβαν την Πτολεμαΐδα, εξαπέλυσαν ισχυρή επίθεση χρησιμοποιώντας άρματα, πυροβολικό, μηχανοκίνητα οχήματα, πεζικό και αεροπλάνα. Στην αρματομαχία που ακολούθησε, τη μοναδική που σημειώθηκε σε ελληνικό έδαφος, οι Σύμμαχοι κατάφεραν να αναχαιτίσουν προσωρινά την προέλαση των Γερμανών προς τη νότια Ελλάδα. Στη συνέχεια, οι Συμμαχικές δυνάμεις του Συγκροτήματος «W» υποχώρησαν προς τα Γρεβενά, με σκοπό να αναπτύξουν άμυνα γύρω από το Άσκιο όρος.

Εκτός από τις επιχειρήσεις στην περιοχή της σημερινής Π.Ε. Κοζάνης, οι κατακτητές έστρεψαν την προσοχή τους στην κατάληψη των Στενών Κλεισούρας, μια τοποθεσία ιδιαίτερης στρατηγικής σημασίας. Αυτό διότι, η κατάληψή της θα απέκοπτε τη δίοδο διαφυγής των Συμμαχικών Δυνάμεων στα Στενά Κλειδίου και θα απειλούσε στα ανατολικά τα νώτα του Τμήματος Στρατιάς Ηπείρου. Για τους λόγους αυτούς, το Τμήμα Στρατιάς Δυτικής Μακεδονίας είχε ήδη αποστείλει από τις 10 Απριλίου δύο τάγματα, μια ορειβατική μοίρα και μια διλοχία σκαπανέων της 20ής Μεραρχίας, με σκοπό την οργάνωση της άμυνας. Σύμφωνα με το αμυντικό σχέδιο, οι ελληνικές δυνάμεις παρατάχθηκαν στο ύψωμα Σούμπρετς, στο ύψωμα Σαργονίτσα και η εμπροσθοφυλακή στη γραμμή Προφήτης Ηλίας – ύψωμα δυτικά του Βαρικού – Άγιος Αθανάσιος.

Στις 13 Απριλίου 1941, στις 17:00 περίπου, η εμπροσθοφυλακή του 1ου Τεθωρακισμένου Συντάγματος Ες Ες, προερχόμενη από το Λέχοβο, εξαπέλυσε επίθεση κατά της Κλεισούρας και του υψώματος Σαργονίτσα. Υποστηριζόμενες από πυρά πυροβολικού, οι δυνάμεις των Ες Ες κατάφεραν, ύστερα από σκληρές μάχες που διήρκεσαν ώρες, να καταλάβουν το ύψωμα Σαργονίτσα. Τα τμήματα του ελληνικού I/87 Τάγματος που υπερασπίζονταν το ύψωμα, υποχώρησαν δυτικά, στις θέσεις των υψωμάτων 1624 και 1597. Ο 1ος Λόχος του Τάγματος, περικυκλωμένος από τις γερμανικές δυνάμεις, αναγκάστηκε να παραδοθεί. Περίπου στις 23:00, τα υψώματα 1624 και 1597 ενισχύθηκαν με άνδρες του III/80 Τάγματος. Η μάχη συνεχίστηκε τις νυχτερινές ώρες μεταξύ της 13^ης και της 14^ης Απριλίου σε χαμηλούς ρυθμούς, με τη χρήση πυρών πυροβολικού κατά των αντίπαλων θέσεων. Μέχρι και το πρωί, οι ελληνικές δυνάμεις κατάφεραν να διατηρήσουν τις αμυντικές θέσεις τους και να αποτρέψουν την ταχεία προέλαση των γερμανικών δυνάμεων.

Από τις 04:30 της 14ης Απριλίου, εξαπολύθηκε νέα, ακόμα πιο ισχυρή γερμανική επίθεση κατά των ελληνικών δυνάμεων που αμύνονταν στον αυχένα της θέσης Νταούλι, βόρεια της Κλεισούρας. Οι γερμανικές δυνάμεις, εκμεταλλευόμενες τον έλεγχο του υψώματος Σαργονίτσα, έβαλαν με τροχιοδεικτικά βλήματα πυροβολικού κατά των ελληνικών θέσεων. Αυτή ήταν η πρώτη φορά που οι Έλληνες στρατιώτες αντίκριζαν τροχιοδεικτικά βλήματα, γεγονός που υπογραμμίζει τη σημαντική διαφορά στη διαθεσιμότητα του τεχνολογικού εξοπλισμού των δύο στρατών. Παράλληλα με τις δυνάμεις που βρίσκονταν στο ύψωμα Σαργονίτσα, γερμανικό πεζικό και τεθωρακισμένα άρματα μάχης επιτέθηκαν στην ανατολική πλευρά των Στενών, καθώς και στα νότια της Κλεισούρας, στο ύψωμα Τζούμα Μάνου. Σε όλη τη διάρκεια της μάχης τα γερμανικά στρατεύματα υποστηρίζονταν και από τη γερμανική αεροπορία.

Η μάχη που εκτυλίχθηκε ήταν σαφώς άνιση. Δύο ελληνικά τάγματα πεζικού, εξοπλισμένα με παλαιά πολυβόλα και τυφέκια, αντιμετώπισαν πολυάριθμες γερμανικές δυνάμεις πεζικού, που είχαν την υποστήριξη πυροβολικού, τεθωρακισμένων, αεροπλάνων και σύγχρονων μέσων επικοινωνίας. Παρά τις ανεπάρκειες σε πυρομαχικά, αεροπορική υποστήριξη, αντιαρματικά και αντιαεροπορικά μέσα, καθώς και την έλλειψη επαρκών μέσων διαβίβασης, οι ελληνικές δυνάμεις αντιστάθηκαν με γενναιότητα. Ωστόσο, μετά από λίγες ώρες έντονης μάχης, η πίεση από τις ισχυρότερες γερμανικές δυνάμεις οδήγησε σε σταδιακή υποχώρηση των Ελλήνων. Γύρω στις 09:00 οι ελληνικές δυνάμεις άρχισαν να υποχωρούν σταδιακά και μέχρι τις 10:30, ελάχιστες δυνάμεις είχαν απομείνει στη θέση Νταούλι, οι οποίες τελικά αποσύρθηκαν αφού εξάντλησαν τα διαθέσιμα πυρομαχικά τους.

Η κατάληψη των Στενών Κλεισούρας ολοκληρώθηκε μέχρι τις πρώτες μεσημβρινές ώρες της 14ης Απριλίου. Η νίκη των Γερμανών και η κατοχή της ευρύτερης περιοχής ήταν στρατηγικής σημασίας, καθώς τους έδινε τον έλεγχο της οδού που οδηγεί στα Γρεβενά και την Καστοριά. Παρά την προδιαγεγραμμένη ήττα των Ελλήνων, η καθυστέρηση της προέλασης των γερμανικών δυνάμεων για περίπου μία μέρα είχε σημαντικές επιπτώσεις. Πρώτον, έδωσε τη δυνατότητα στις ελληνικές δυνάμεις του Τμήματος Στρατιάς Κεντρικής Μακεδονίας να αποφύγουν την αιχμαλωσία τους από τους Γερμανούς στα ανατολικά του Αλιάκμονα. Δεύτερον, διατήρησε ανοιχτές οδούς διαφυγής προς τη νότια Ελλάδα των στρατευμάτων που επέστρεφαν από το Αλβανικό μέτωπο. Τέλος, παρείχε πολύτιμο χρόνο στις δυνάμεις της Ι Τεθωρακισμένης Βρετανικής Ταξιαρχίας να διαφύγουν προς την Καλαμπάκα.